Antakya Süryani Kilisesi, ilk kurulduğu dönemlerde coğrafi konum itibarıyla Doğu Kilisesi ve Batı Kilisesi olarak iki kola ayrılmıştır. Pers Hükümdarlığı' nın sınırları içinde yaşayan Süryaniler Doğu Kilisesi' ni; Roma İmparatorluğu' nda yaşayanlar ise Batı Kilisesi' ni oluşturuyordu. Ancak bir birlik anlayışı içinde faaliyetlerini yürüten Kilise' nin içinde iki nedenden dolayı anlaşmazlıklar çıktı. Bu nedenlerden birincisi, Bizans' ın Doğu halkları üzerindeki baskı uygulamaları ve kendi çıkarına yönelik olarak oynadığı politik oyunlardır. İkincisi ise, kendisi de Süryani kökenli olan İstanbul Patriği Nasturius' un genel kilise anlayışına ters düşen öğretisidir. Bu iki neden Kilise' nin ikiye bölünmesine yol açtı. Bu anlaşmazlıkta Nasturius' un görüşlerini benimseyen Süryaniler, tarihte "Nasturiler" ismiyle anılmaya başlandı. 1445 yılında Nasturilik' ten kopan ve çeşitli nedenlerden dolayı Papalığa bağlanan Kıbrıs Nasturi Metropoliti Timotheos ve onunla birlikte hareket eden kalabalık kitle, Papa IV. Evgin tarafından "Keldani" adıyla nitelenmiştir. Bu şekilde Nasturilik' ten kopup Katolik inancı benimseyenlerden oluşan bu kilise, "Keldani Kilisesi" olarak adlandırılmıştır. M.S. 451 yılında Süryaniler arasında bir başka bölünme daha ortaya çıkmıştır. Bu tarihte politik, mezhepsel ve yerel sürtüşmelerin artması nedeniyle toplanan Kadıköy Konsili, bu bölünmeye neden olmuştur. Bizans İmparatoru Markian' ın yapabileceği baskı ve zulüm uygulamalarından korkup, atalarının iman ilkelerini önemsemeyen ve Kadıköy Konsil' inin bu doğrultuda aldığı kararları benimseyen Süryanilere "Malkoye Melkit" denilmiştir. Bu isim "Kralın Yandaşları" anlamına gelmektedir. Bu topluluk günümüzde Rum Ortodoks adıyla anılmaktadır. Malkoye Melkit adı verilen bu topluluk içerisinde M.S. VII. Yüzyıl' da bir bölünme daha yaşanmıştır. Lübnan' daki Mor Marun Manastırı rahipleri Melkit Patriği aksimus' un savunduğu dinsel teorik görüşle ters düştüler ve "Maronit Patrikliği" adı verilen bağımsız bir patriklik kurdular. Bu Patriklik 13.Yüzyıl'da Papalığa bağlandı. Diğer yandan Rum Ortodoks (Melkit) Kilisesi bireylerinden bir bölümü başka bir anlaşmazlık yüzünden Roma Papalık Kürsüsü' ne bağlandılar. Bu topluluk, 1724 yılında "Rum Katolik" ismiyle, kendilerine ait bir Patriklik Merkezi kurdu. Antakya Süryani Kilisesi, 18. Yüzyıl içerisinde bir bölünmeye daha sahne oldu. Episkopos Mihael Carve' nin önderliğini yaptığı bir grup Süryani, Papalığa bağlandı ve "Süryani Katolik" ismi altında bir Patriklik Merkezi kurdu. Bu arada 19. asırda Protestan misyonerlerinin Süryani bireyler arasında yürüttüğü çalışmalar sonucunda bazı Süryaniler' in Protestanlığı benimsediği de görülmüştür.

Antakya Süryani Ortodoks Kilisesinin Patriklik Merkezleri Süryani Patrikliğinin ilk merkezi Antakya' dır. Mor Petrus (Şemun) tarafından M.S. 37- 43 yılları arasında kuruldu.
518 yılına kadar Antakya'da kalan Patriklik merkezi daha sonra geçici olarak birçok yerlere ve manastırlara taşındı. 969' da Patrik VII. Yuhanna zamanında Malatya' ya yerleşti.
1058’ de Özellikle Melkit (Krallığa mensup) Rum Ortodoksların baskı ve saldırılarından dolayı Diyarbakır'a alındı. 1293 yılına kadar hem Diyarbakır hem de Deyrulzafaran manastırı merkez olarak kullanıldı.

1293 yılında Patrik İğnatiyos Bin Vahip Döneminde Patriklik merkezi sürekli ve resmen Deyrulzafaran' da kaldı. 1932 yılında Humus Metropoliti Efrem Barsavm Patrik olunca Suriye'nin Humus şehrine taşıdı. 1959' da Patrik İğnatıyos III. Yakup Patriklik merkezini Suriye' nin başkenti Şam' a aldı. Bugün Antakya Süryani Ortodoks Kilisesinin Patriklik merkezi hala Şam' dadır. Süryani Ortodoks Kilisesi, Antakya kentinin; Roma İmparatorluğu' nun üç büyük başkentinden biri olduğu dönemde kurulmuştur. Bu süreç Kudüs' ten sonraki "elçisel dönem" e denk düşmektedir. Dönemin Antakya' sı, Helenistik kültürün önde gelen merkezlerinden biri olma özelliğini taşımaktadır. Antakya, Hıristiyanlık döneminde de bu özelliğini sürdürerek, Süryani Ortodoks Patrikliği'nin yönetim merkezi ve dinsel başkenti olmuştur. Doğu' nun gerçek kilisesi olan Süryani Kilisesi; inanç ülküsü, dogma ve liturya alanında verdiği dinsel-kültürel hizmetlerle etkin misyon çalışmaları birleştirerek, Ortadoğu' dan Uzakdoğu' ya dek uzanan bir coğrafyada yaşayan insanlara kadar inançlarını taşıma başarısına sahip olmuştur. Paganlar arasındaki Hıristiyanlık inancının öncüsü olan Kilise, aynı zamanda değişik etnik kökenlerden gelen insanları çatısı altında barındırmayı başaran ilk Hıristiyan kilisesidir.
 

İsa yeryüzünde iken, yaydığı yeni öğretiler sonucunda Mor Yakup' un başkanlığında Hıristiyanlık inancına sahip ilk düzenli topluluğun oluşumu söz konusudur. Ancak bu topluluk, tinsel anlamda gerçek bir kilise olma niteliğini ve yetkinliğini hrıstiyan inancına göre Kutsal Ruh' un inişiyle birlikte kazanmıştır. Bunun sonucunda ortaya çıkan Kudüs Kilisesi, yapısı içinde sadece Yahudi kökenli Hıristiyanları barındırmaktaydı. Kudüs Kilisesi Mesih' in ilk kilisesi olması nedeniyle kilise babaları tarafından bu dönemde "Ana Kilise" adıyla tanımlanmıştır. İlerleyen süreç içerisinde İsa'nın yeni topluluğu, Yahudi kökenlilerin uyguladıkları baskı ve kovuşturma politikalarına maruz kalmıştır. Kudüs' teki topluluk, bu baskı uygulamaları ve M.S. 34 yılında Diyakos Estefanos' un şehit edilme olayı sonucunda dağılmak mecburiyetine düşmüştür. Bu nedenlerden dolayı dağılan topluluğun bir bölümü Antakya şehrine giderek, burada yaşayan ve putperest Süryaniler ile Yahudiler' den oluşan yerli halkın gönlüne, Hıristiyanlık inancının ilk tohumlarını ekmeyi başarmıştır. Böylece Süryani ve Yahudiler' den oluşan ilk çekirdek topluluk Antakya' da kurulmuştur. Kudüs Kilisesi, Antakya' da faaliyet gösteren böyle bir topluluktan haberdar olur olmaz, yetmişli müjdecilerden Aziz Barnaba' yı Antakya' ya göndermiştir. Aziz Barnaba' nın burada yürüttüğü etkili ve yoğun çalışmalarına, daha sonraları Mor Pavlus' un bir yıl süren özverili katılımının da eklenmesi sonucunda Antakya Kilisesi'nin etrafında toplanan insanların sayısı bir hayli çoğalmıştır. Bu yoğun ve etkili çalışmaların sonucunda günden güne güçlenen ve sayıları artan Antakya' daki topluluk tarafından; "Hıristiyan" ismi ilk kez belirtici bir özellik olarak kullanılmaya başlanmıştır. Antakya şehri, sosyal, kültürel ve dinsel etmenler dolayısıyla, farklı tarihlerde birçok müjdecinin uğrak yeri olmuştur. Kentteki dinsel etkinliklerin hızlanmasının ve Kilise bireylerinin sayısının hızla artmasının çeşitli nedenleri vardır. Bu nedenlerden başlıcaları;  şehrin yerlilerinin Yahudi baskısından uzakta ve Roma İmparatorluğu' nun vatandaşı olmaları, daha da önemlisi misyon faaliyetlerinin dili olarak Süryanice'nin kullanılmasıdır. M.S. 37 yılında Mesih' i müjdelemek amacıyla Antakya'ya gelen ve burada bulunduğu süre içinde kentteki topluluğun programlı ve düzenli etkenliklerine şahit olan "Onikiler"den Mor Petrus ( Şemun ), Hıristiyan dünyasının üç büyük kürsüsünden ilki olan "Antakya Elçisel Kürsüsü"nü M.S.37-43 yılları arasında burada kurmuştur. Antakya Kilisesi bu şekilde, "Ana Kilise" olarak adlandırılan Kudüs Kilisesi'nden sonra kurulan ilk Hıristiyan kilisesi olmuştur. Nitelik ve yapısı itibarıyla bakıldığında Yahudi kökenli ve putperest kökenli (Süryani) Hıristiyanları çatısı altında birleştiren ilk "Ana Kilise" olan Antakya Kilisesi, yönetimsel açıdan da Doğu Hıristiyanlığı'nın merkezi haline gelmiştir. Tarihsel süreç içinde, Yahudi kökenli Hıristiyanlar ile putperest kökenli Hıristiyanlar arasında bazı görüş farklılıklarının ve anlaşmazlıkların belirdiği görülmektedir. Bu anlaşmazlıkların temelinde Yahudi kökenli Hıristiyanların, putperest kökenli birinin Vaftiz olabilmesine ilişkin görüşleri yatmaktaydı. Onlara göre, putperest birisinin Vaftiz olabilmesi için Musa Yasası' nı tamamlaması; yani sünnet olması gerekiyordu. Bu meseleden kaynaklanan sürtüşmelerin ve anlaşmazlıkların son bulması amacıyla M.S. 51 yılında Kudüs'te Hıristiyan dünyasının ilk "Konsil"i toplandı. Bu Konsil'in toplanabilmesi için Aziz Barnaba ve Pavlus özel bir çaba ve emek sarfettiler. Elçi Mor Yakup' un başkanlığında bir araya gelen Konsil, putperest kökenlilerin vaftiz olabilmeleri için sünnet olmalarının şart olmadığına yönelik karar almıştır. Bu karar putperest kökenli Hıristiyanların Musa töresinden kurtulmalarını sağlamıştır. Konsilde bunun yanı sıra Antakya Kilisesi'nin güçlendirilmesine ilişkin bir takım kararlar daha alınmıştır. Bu kararlardan en önemlileri Mor Pavlus ve Aziz Barnaba' yla birlikte Yahuda ve Silasi' ın da Antakya' ya yollanması, Putperest kökenli olanlara yönelik olarak kendilerinin de putperest iken alıştıkları put kurbanlarından, kandan, boğulmuş olandan ve zinadan şiddetle kaçınmalarıdır. Antakya Kilisesi "Ana Kilise" unvanına sahip olduktan sonra İsa' nın ismini yaymaya yönelik bütün misyon çalışmaları bu merkez tarafından yönetilmeye ve yürütülmeye başlandı. Bundan dolayı Mor Petrus misyon çalışmalarına başka yerlerde devam etmek üzere Antakya'dan ayrıldı. Ayrılışı sırasında Mor Pavlus' un da yardımı ile Mor Afudius' u putperest kökenli Hıristiyanlar' a; Mor İğnatius Nurani'yi de Yahudi kökenli Hıristiyanlara dinsel yönetici-Episkopos- olarak atadı. Ancak Mor Afudius M.S. 68 yılında Roma İmparatoru Neron tarafından öldürüldü. Bu olay neticesinde her iki kökenden gelen Hıristiyanlar, Kutsal Ruh' un bağıyla Mor İğnatius Nurani' nin başkanlığında birleşti. Bu birleşme, o tarihten itibaren Antakya Kilisesi'nin "Genel Kilise" unvanını almasına vesile oldu. Mor İğnatius Nurani' nin başkanlık yaptığı dönemde özellikle Suriye, Lübnan ve Anadolu topraklarında yürütülen misyon çalışmaları bir ivme kazanmış ve kısa sürede bu coğrafyada Hıristiyan bireylerin sayısı gözle görülür bir biçimde artmıştır. Ancak Kilise' nin bu derece güçlenmesi Roma İmparatoru' nun kaygılarını artırdığı için dönem dönem çalışmalarda aksaklıklar ortaya çıkmıştır. Yine de Antakya Kilisesi uygun zemin bulduğu sürece İncil'in yaşam verici öğretilerini yaymayı amaçlayan misyon çalışmalarını devam ettirmiştir. Tüm bu süreç boyunca yürütülen sistemli ve bilinçli çalışmalar, Antakya Kilisesi'nin Genel Başkanı Mor İğnatius Nurani' nin bölgedeki en büyük dinsel lider olmasını ve hakimiyeti eline geçirmesini sağlamıştır. Bu andan itibaren İğnatius Nurani' nin "Suriye Episkoposu" unvanını kullanmaya başladığı görülmektedir. Aynı dönemde Sur, Sayda, Kayseri, Beyrut, Cubeyil, Efes, Kapadokya, Bergama, Sardiş ve Leodikiya şehirlerinin her biri 2. Yüzyılın sonlarında "Episkoposluk" statüsünü kazanmışlardır. Tüm bu merkezler M.S. 5. Yüzyıla kadar yönetim açısından Antakya Süryani Kilisesi' ne bağlıydılar. Bu gelişmelerin paralelinde dönemin dikkat çeken diğer özelliği de Mezopotamya' da yürütülen misyon çalışmalarının kaydettiği aşamadır. Bu bölgede henüz 3.yüzyılın ilk çeyreğinde; yani yaklaşık 200 yıl gibi kısa bir
sürede tam yirmi Episkoposluk Merkezi kurulduğu görülmektedir. Bu merkezlerin en önemlileri, Bethzabday (İdil), Hilvan, Sincap, Katar, Kerkük, Keşker, Basra, Erbil, Urhoy (Urfa), Amid (Diyarbakır), Nsibin (Nusaybin) ve Bethgarmay' dır.